Олумиант в Краснокамске

Олумиант

Барицитиниб

иммунодепрессивное средство - селективное

Таблетки 2 мг: продолговатые таблетки светло-розового цвета с гравировкой "Lilly" на одной стороне и "2" на другой стороне.

Таблетки 4 мг: круглые таблетки розового цвета с гравировкой "Lilly" на одной стороне и "4" на другой стороне.

L04AA37. Барицитиниб

1 таблетка содержит:

Для дозировки 2 мг:

Ядро

действующее вещество - барицитиниб 2,000 мг;

вспомогательные вещества - интрагранулярные: маннитол 52,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая 92,00 мг, кроскармеллоза натрия 6.00 мг, магния стеарат 0,6000 мг; экстрагранулярные - целлюлоза микрокристаллическая 40,00 мг, кроскармеллоза натрия 6,000 мг, магния стеарат 1,400 мг

Оболочка(пленочная)

Смесь красителей розовая (85G140008) 6,000 мг [поливиниловый спирт 41,00 %, титана диоксид 23,60 %, макрогол 18,20 %, тальк 16,10 %, лецитин (соевый) 0,9000 %, краситель железа оксид красный 0,2000 %].

Для дозировки 4 мг:

Ядро

действующее вещество - барицитиниб 4,000 мг;

вспомогательные вещества - интрагранулярные: маннитол 50,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая 92,00 мг, кроскармеллоза натрия 6,000 мг, магния стеарат 0,6000 мг; экстрагранулярные - целлюлоза микрокристаллическая 40,00 мг, кроскармеллоза натрия 6,000 мг, магния стеарат 1,400 мг

Оболочка(пленочная)

Смесь красителей розовая (85G140009) 6,000 мг [поливиниловый спирт 41,00 %, титана диоксид 22,80 %, макрогол 18,20 %, тальк 16,10 %, лецитин (соевый) 0.90 %, краситель железа оксид красный 1,00 %].

Лечение активного ревматоидного артрита умеренной или тяжелой степени у взрослых пациентов с непереносимостью или отсутствием адекватного ответа на лечение одним или несколькими базисными противоревматическими препаратами.

Олумиант может применяться в виде монотерапии или в комбинированной терапии с метотрексатом.

* Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата

* Беременность

* Период грудного вскармливания

* Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности)

* Почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин)

* Печеночная недостаточность (тяжелой степени)

* Возраст старше 75 лет

* Активные, хронические или рецидивирующие инфекции (включая туберкулез)

* Снижение числа нейтрофилов (< lx 10(9) /л), снижение числа лейкоцитов (< 0,5х 10(9) /л), снижение гемоглобина (< 8 г/дл)

* Активная форма вирусного гепатита В и С

* Одновременное применение живых вакцин

* Пациенты с факторами риска ТГВ/ТЭЛА

* Комбинация с биологическими базисными противоревматическими препаратами или другими ингибиторами Янус-киназы

* Комбинация с мощными иммунодепрессантами (напр., азатиоприном, такролимусом, циклоспорином)

- Беременность

Было установлено, что каскад реакций JAK/STAT связан с адгезией и поляризацией клеток, что может повлиять на процесс раннего эмбриогенеза. Данные о применении барицитиниба у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных была обнаружена репродуктивная токсичность. Барицитиниб проявлял тератогенное действие у крыс и кроликов. Согласно результатам исследования на животных применение более высоких доз барицитиниба может оказывать неблагоприятное влияние на внутриутробное развитие скелета.

Применение препарата Олумиант во время беременности противопоказано. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время и в течение как минимум 1 недели после лечения. В случае, если пациентка забеременела во время применения препарата Олумиант, ее необходимо проинформировать о возможном риске для плода.

- Грудное вскармливание

Неизвестно выделяется ли барицитиниб (или его метаболиты) с грудным молоком.

Данные фармакодинамических/токсикологических исследований на животных показали, что барицитиниб выделяется с грудным молоком.

Невозможно исключить риск для новорожденных/младенцев, и поэтому не следует применять Олумиант в период грудного вскармливания. Необходимо оценить пользу от грудного вскармливания для ребенка и от применения препарата Олумиант для женщины и принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения препарата Олумиант.

- Фертилъность

Результаты исследований на животных показывают, что применение барицитиниба может снизить женскую фертильность. Не было выявлено влияния барицитиниба на сперматогенез.

Решение о назначении препарата Олумиант должно быть принято врачом. имеющим опыт лечения пациентов с ревматоидным артритом.

Внутрь.

Препарат Олумиант следует принимать один раз в сутки в любое время независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза препарата Олумиант составляет 4 мг один раз в сутки. Применение дозы 2 мг один раз в сутки подходит для пациентов в возрасте >/=75 лет, а также может применяться у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией в анамнезе. Можно рассматривать назначение препарата в дозе 2 мг один раз в сутки пациентам, которые достигли устойчивого контроля активности заболевания после применения препарата в дозе 4 мг один раз в сутки и которым можно рекомендовать снижение дозы.

Лечение препаратом не следует начинать у пациентов с абсолютным числом лимфоцитов менее 0,5 * 10(9) /л, у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов менее 1 х 10(9) /л или у пациентов с гемоглобином менее 8 г/дл. Лечение можно начинать после того, как значения этих показателей будут выше представленных значений.

Особые группы пациентов

- Нарушение функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин рекомендуемая доза препарата составляет 2 мг один раз в сутки. Не рекомендуется применять препарат Олумиант у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин.

- Нарушение функции печени

У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Не рекомендуется применять Олумиант пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

- Совместное введение с ингибиторами ОАТЗ

У пациентов, которые принимают ингибиторы транспортеров органических анионов 3 (ОАТЗ) с сильной ингибирующей активностью (напр., пробенецид), рекомендуемая доза составляет 2 мг один раз в сутки.

- Пациенты пожилого возраста

Клинический опыт применения барицитиниба у пациентов в возрасте >75 лет ограничен, поэтому рекомендуемая стартовая доза у пациентов из данной группы составляет 2 мг.

- Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Олумиант у детей в возрасте до 18 лет еще не установлены.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые встречались у >/= 2% пациентов, принимавших Олумиант в виде монотерапии или в комбинации с базисными противоревматическими препаратами, были повышение ЛПНП (33,6%), инфекции верхних дыхательных путей (14,7%) и тошнота (2,8%). Инфекции, о которых сообщалось при применении препарата Олумиант, включали опоясывающий лишай.

В таблице ниже представлены нежелательные реакции с частотой: очень часто (>1/10). часто (от>1/100 до <1/10), нечасто (от>1/1000 до <1/100).

+--------------------------------------------------------------+
¦Системно-органный ¦Очень часто ¦Часто         ¦Нечасто        ¦
¦класс             ¦            ¦              ¦               ¦
+------------------+------------+--------------+---------------¦
¦Инфекции и инвазии¦Инфекция    ¦Опоясывающий  ¦               ¦
¦                  ¦верхних     ¦лишай,        ¦               ¦
¦                  ¦дыхательных ¦Простой       ¦               ¦
¦                  ¦путей(a)    ¦герпес(b),    ¦               ¦
¦                  ¦            ¦Гастроэнтерит,¦               ¦
¦                  ¦            ¦Инфекция      ¦               ¦
¦                  ¦            ¦мочевыводящих ¦               ¦
¦                  ¦            ¦путей         ¦               ¦
+------------------+------------+--------------+---------------¦
¦Нарушения со      ¦            ¦Тромбоцитоз   ¦Нейтропения    ¦
¦стороны крови и   ¦            ¦>600 х 10(9)  ¦<1 х 10(9)     ¦
¦лимфатической     ¦            ¦клеток/л(c)   ¦клеток/л(c)    ¦
¦системы           ¦            ¦              ¦               ¦
+------------------+------------+--------------+---------------¦
¦Нарушения со      ¦Гиперхолес- ¦              ¦Гипертриглице- ¦
¦стороны обмена    ¦теринемия   ¦              ¦ридемия (с)    ¦
¦веществ и питания ¦(c)         ¦              ¦               ¦
+------------------+------------+--------------+---------------¦
¦Нарушения со      ¦            ¦Тошнота       ¦               ¦
¦стороны           ¦            ¦              ¦               ¦
¦желудочно-кишечно-¦            ¦              ¦               ¦
¦го тракта         ¦            ¦              ¦               ¦
+------------------+------------+--------------+---------------¦
¦Нарушения со      ¦            ¦Повышение     ¦Повышение      ¦
¦стороны печени и  ¦            ¦концентрации  ¦концентрации   ¦
¦желчевыводящих    ¦            ¦АЛТ >/= 3 х   ¦АСТ>/=3 х      ¦
¦путей             ¦            ¦ВГН(c)        ¦ВГН(c)         ¦
+------------------+------------+--------------+---------------¦
¦Нарушения со      ¦            ¦              ¦Акне           ¦
¦стороны кожи и    ¦            ¦              ¦               ¦
¦подкожных тканей  ¦            ¦              ¦               ¦
+------------------+------------+--------------+---------------¦
¦Изменения         ¦            ¦              ¦Увеличение     ¦
¦результатов       ¦            ¦              ¦массы тела,    ¦
¦лабораторных      ¦            ¦              ¦повышение      ¦
¦исследований      ¦            ¦              ¦концентрации   ¦
¦                  ¦            ¦              ¦креатинфосфоки-¦
¦                  ¦            ¦              ¦назы >5 х ВГН  ¦
¦                  ¦            ¦              ¦(c)            ¦
+--------------------------------------------------------------+

а) Общий термин (острый синусит, эпиглоттит, ларингит, назофарингит, боль в

ротоглотке, фарингит, фаринготонзиллит, ринит, синусит, тонзиллит, трахеит.

инфекции верхних дыхательных путей).

b) Общий термин (герпетическая экзема, простой герпес, офтальмогерпес, герпес

ротовой полости).

с) Включает изменения, обнаруженные во время лабораторных исследований.

Описание некоторых нежелательных реакций

- Тошнота

У пациентов, ранее не получавших лечение, в течение 52 недель частота случаев развития тошноты была выше при применении комбинированной терапии метотрексатом и препаратом Олумиант (9,3%) по сравнению с монотерапией метотрексатом (6,2%) или препаратом Олумиант (4,4%). Чаще всего тошнота наблюдалась в течение первых 2 недель лечения.

- Инфекции

В контролируемых клинических исследованиях на протяжении 16 недель частота всех инфекций (количество пациентов с >/=1 событием на 100 пациенто-лет) составляла 101 в группе пациентов, получавших Олумиант по сравнению с 83 в группе пациентов, получавших плацебо. Большинство инфекций были легкой или умеренной степени тяжести. В исследованиях длительностью до 16 недель, где исследовали обе дозы препарата, инфекции наблюдались при применении дозы 4 мг у 31,9% пациентов, при применении дозы 2 мг у 28,8% пациентов и при применении плацебо у 24,1% пациентов. Нежелательные реакции при применении препарата Олумиант и плацебо зафиксированы со следующей частотой: инфекции верхних дыхательных путей 14,7% - при применении препарата Олумиант. 11,7% - при применении плацебо, инфекции мочевыводящих путей 3,4% - при применении препарата Олумиант, 2,7 % - при применении плацебо, гастроэнтерит 1,6% - при применении препарата Олумиант, 0,8% - при применении плацебо, простой герпес 1,8% - при применении препарата Олумиант, 0,7% - при применении плацебо, опоясывающий герпес 1,4% - при применении препарата Олумиант, 0,4% - при применении плацебо. У пациентов, ранее не получавших лечение, в течение 52 недель клинического исследования частота случаев развития инфекций верхних дыхательных путей была выше при применении комбинированной терапии метотрексатом и препаратом Олумиант (26,0%) по сравнению с монотерапией метотрексатом (22,9%) или препаратом Олумиант (22,0%). Частота серьезных инфекций при применении препарата Олумиант (1,1%) была сходной с таковой при применении плацебо (1,2%). В группе пациентов, получавших Олумиант, наиболее распространенными серьезными инфекциями были опоясывающий герпес и воспаление подкожной клетчатки. При длительном применении препарата частота развития серьезных инфекций не менялась. Общая частота серьезных инфекций составляла 3,2 на 100 пациенто-лет.

- Повышение концентрации трансаминаз печени

При проведении контролируемых исследований на протяжении 16 недель наблюдалось повышение концентрации аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) >/=3 x верхней границы нормы (ВГН) у 1,4% и 0.8% пациентов, получавших препарат Олумиант, по сравнению с 1,0% и 0,8% пациентов, получавших плацебо, соответственно. Большинство случаев повышения концентрации трансаминаз печени были бессимптомными и кратковременными.

У пациентов, ранее не получавших лечение, применение комбинированной терапии препаратом Олумиант с потенциально гепатотоксическими лекарственными средствами, такими как метотрексат, приводило к увеличению частоты повышения концентрации трансаминаз печени. В течение 52 недель частота повышения АЛТ и ACT >/=3 x ВГН была выше при использовании комбинированной терапии метотрексатом и препаратом Олумиант (7,5% и 3,8%) по сравнению с монотерапией метотрексатом (2,9% и 0,5%) или монотерапией препаратом Олумиант (1,9% и 1,3%).

Характер и частота повышения концентрации АЛТ/АСТ не менялись, в том числе и при проведении дополнительных долгосрочных исследований.

- Повышение концентрации липидов

Было выявлено, что терапия барицитинибом являлась причиной дозозависимого повышения концентрации липидов, включая общий холестерин, триглицериды, ЛПНП и ЛПВП. Изменений в соотношении ЛПНП/ЛПВП не наблюдалось. Повышение концентрации липидов наблюдалось на 12 неделе после начала терапии, и сохранялось в дальнейшем, в том числе и при проведении долгосрочных исследований. При проведении контролируемых клинических исследований в течение 16 недель при применении препарата Олумиант и плацебо наблюдались следующие показатели:

* Повышение концентрации общего холестерина >/=5,17 ммоль/л: 49,1% -при применении препарата Олумиант, 15,8%, - при применении плацебо.

* Повышение концентрации ЛПНП >/=3,36 ммоль/л: 33,6% - при применении препарата Олумиант, 10,3% - при применении плацебо.

* Повышение концентрации ЛПВП >/= 1,55 ммоль/л: 42,7% - при применении препарата Олумиант, 13,8% - при применении плацебо.

* Повышение концентрации триглицеридов >/=5,65 ммоль/л: 0,4% - при применении препарата Олумиант, 0,5% - при применении плацебо.

В ходе клинических исследований с применением обеих доз препарата наблюдалось дозозависимое повышение концентрации общего холестерина >/=5,17 ммоль/л у 48,8% пациентов - при применении дозы 4 мг, у 34,7% пациентов - при применении дозы 2 мг и у 17,8% пациентов- при применении плацебо.

Повышенная концентрация ЛПНП снижалась до исходных значений (зафиксированных до начала клинического исследования) в ответ на применение статинов.

- Креатинфосфокиназа (КФК)

В ходе 16-ти недельных контролируемых клинических исследований повышение концентрации КФК было частым. Значительное повышение (>5 х ВГН) наблюдалось у 0,8% пациентов, получавших препарат Олумиант, и у 0,3% пациентов, получавших плацебо. Было выявлено дозозависимое повышение концентрации КФК >5 х ВГН у 1,5% пациентов - при применении препарата Олумиант в дозе 4 мг, у 0,8% пациентов - при применении препарата Олумиант в дозе 2 мг и у 0,6% пациентов - при применении плацебо. Большинство случаев были временными и не требовали прекращения лечения. При проведении клинических исследований не было зарегистрировано подтвержденных случаев рабдомиолиза. Повышение концентрации креатинфосфокиназы наблюдалось на 4 неделе после начала терапии, и сохранялось в дальнейшем, в том числе и при проведении дополнительных долгосрочных исследований.

- Нейтропения

В ходе 16-ти недельных контролируемых клинических исследований у 0,3% пациентов, получавших Олумиант (по сравнению с 0% пациентов, получавших плацебо) было зафиксировано снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 10(9) клеток/л. Не было выявлено четкой связи между снижением количества нейтрофилов и возникновением серьезных инфекций. Однако в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов до <1 х 10(9) клеток/л в ходе клинического исследования лечение прекращали. Характер и частота снижения числа нейтрофилов не менялись, в том числе и при проведении долгосрочных исследований.

- Тромбоцитов

В ходе 16-ти недельных контролируемых клинических исследований у 2,0% пациентов, получавших Олумиант в дозе 4 мг, и у 1,1 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось увеличение числа тромбоцитов выше 600 х 10(9) клеток/л. Не было выявлено взаимосвязи между увеличением числа тромбоцитов и нежелательными явлениями тромботического характера. Характер и частота повышения количества тромбоцитов не менялись, в том числе и при проведении долгосрочных исследований.

Необходимо сообщать о всех нежелательных реакциях, зафиксированных в пост-маркетинговом периоде. Это позволит непрерывно контролировать соотношение пользы и риска от применения лекарственного препарата. Врачам следует сообщать обо всех зафиксированных нежелательных реакциях.

- Инфекции

При применении барицитиниба, по сравнению с плацебо, наблюдалось увеличение частоты инфекций, в частности инфекций верхних дыхательных путей. У пациентов, которые ранее не получали лечение, при применении комбинации с метотрексатом отмечалось увеличение частоты инфекций по сравнению с монотерапией барицитинибом. У пациентов с активными, хроническими или рецидивирующими инфекциями до начала терапии рекомендуется тщательно оценивать соотношение польза/ риск от применения препарата Олумиант. В случае возникновения инфекции следует обеспечить тщательный контроль за состоянием пациента, и, если пациент не отвечает на стандартную терапию, рекомендуется временно прекратить применение препарата Олумиант. Применение препарата Олумиант не следует возобновлять до разрешения инфекции.

- Туберкулез

Перед началом применения препарата Олумиант пациенты должны пройти скрининг на туберкулез. Олумиант не рекомендуется применять у пациентов с активной формой туберкулеза. У пациентов с латентной формой туберкулеза, которые ранее не получали лечение, перед началом терапии препаратом Олумиант необходимо рассмотреть возможность проведения

противотуберкулезной терапии.

- Отклонения от нормы лабораторных показателей

Согласно данным клинических исследований менее чем у 1% пациентов были зарегистрированы следующие изменения показателей крови: абсолютное число нейтрофилов <1 х 10(9) /л, абсолютное число лимфоцитов <0,5 х 10(9) /л и гемоглобин <8 г/дл. Не рекомендуется начинать терапию или следует временно прекратить применение препарата в случае снижения числа нейтрофилов <1 х 10(9) /л, снижения числа лейкоцитов <0,5 х 10(9) /л или снижения гемоглобина <8 г/дл.

У пожилых пациентов с ревматоидным артритом увеличивается риск развития лимфоцитоза. Есть данные о редких случаях развития лимфопролиферативных заболеваний.

- Реактивация вирусной инфекции

При проведении клинических исследований были зарегистрированы случаи вирусной реактивации, включая случаи реактивации вируса герпеса (например. опоясывающего герпеса, простого герпеса). Случаи опоясывающего герпеса чаще наблюдались у пациентов в возрасте >/=65 лет, которые ранее получали лечение биологическими и традиционными базисными противоревматическими препаратами. В случае развития у пациента опоясывающего герпеса применение препарата Олумиант следует временно прекратить до разрешения заболевания.

В соответствии с клиническими рекомендациями перед началом терапии препаратом Олумиант следует проводить скрининг пациентов для выявления вирусного гепатита. Пациенты с признаками активной формы вирусного гепатита В или С не включались в клинические исследования. Пациенты, у которых обнаруживались антитела к вирусу гепатита С, но не выявлялась РНК вируса гепатита С, были допущены к участию в клинических исследованиях. Также допускалось участие пациентов с антителами к поверхностному и сердцевинному антигенам вируса гепатита В, без поверхностных антигенов вируса гепатита В; у таких пациентов следует проводить мониторинг экспрессии ДНК вируса гепатита В. При выявлении ДНК вируса В пациент должен быть направлен к гепатологу, чтобы определить возможность продолжения или прекращения терапии.

- Вакцинация

Отсутствуют данные о реакции на вакцинацию живыми или инактивированными вакцинами у пациентов, получающих барицитиниб. Не рекомендуется использование живых аттенуированных вакцин во время или непосредственно перед применением препарата Олумиант. При рассмотрении вопроса о проведении вакцинации против ветряной оспы перед началом применения препарата Олумиант следует придерживаться международных рекомендаций по проведению вакцинации у пациентов с ревматоидным артритом.

- Липиды

У пациентов, получавших барицитиниб, наблюдалось дозозависимое повышение концентрации липидов в крови по сравнению с пациентами, которые получали плацебо. В ответ на применение статинов концентрация ЛПНП снижалась до показателей, зафиксированных перед началом терапии. Липидный профиль следует оценивать примерно через 12 недель после начала применения препарата Олумиант, после чего лечение пациентов следует проводить в соответствии с международными клиническими рекомендациями по ведению пациентов с гиперлипидемией. Не было установлено влияния повышения концентрации липидов на частоту сердечно-сосудистых заболеваний и смертность.

- Повышение концентрации трансаминаз печени

При проведении клинических исследований повышение концентрации АЛТ и ACT до >/=5 и >/=10 х верхней границы нормы (ВГН) было зарегистрировано менее чем у 1% пациентов. При применении комбинированной терапии с метотрексатом у пациентов, которые ранее не получали лечение, отмечалось увеличение частоты повышения концентрации трансаминаз печени по сравнению с монотерапией барицитинибом. В случае выявления повышения концентрации АЛТ или ACT во время обследования пациентов, и подозрения на лекарственное поражение печени, применение препарата Олумиант следует временно прекратить до тех пор, пока этот диагноз не будет исключен.

- Злокачественные новообразования

У пациентов с ревматоидным артритом повышается риск возникновения злокачественных новообразований, включая риск лимфомы. Применение иммуномодулирующих лекарственных средств может увеличить риск возникновения злокачественных новообразований, включая риск лимфомы.

Клинических данных для оценки частоты возможного возникновения злокачественных новообразований после применения барицитиниба недостаточно. Долгосрочные исследования оценки безопасности продолжаются.

- Тромбоэмболия

Сообщалось о случаях тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у пациентов, получавших барицитиниб. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Олумиант у пациентов с факторами риска ТГВ/ТЭЛА, такими как пожилой возраст, ожирение, ТГВ/ТЭЛА в анамнезе или у пациентов, перенесших оперативное вмешательство и иммобилизацию. При выявлении клинических признаков ТГВ/ТЭЛА применение препарата Олумиант следует временно прекратить, немедленно оценить состояние пациента и провести соответствующее лечение.

- Мониторинг лабораторных показателей

Таблица 1. Лабораторные показатели и руководство по мониторингу

+------------------------------------------------------------+
¦Лабораторные ¦Действие                  ¦Руководство по     ¦
¦показатели   ¦                          ¦мониторингу        ¦
+-------------+--------------------------+-------------------¦
¦Параметры    ¦Лечение пациентов следует ¦Через 12 недель    ¦
¦липидного    ¦проводить в соответствии с¦после начала       ¦
¦профиля      ¦международными            ¦лечения, а затем в ¦
¦             ¦клиническими              ¦соответствии с     ¦
¦             ¦рекомендациями по ведению ¦международными     ¦
¦             ¦пациентов с               ¦клиническими       ¦
¦             ¦гиперлипидемией           ¦рекомендациями по  ¦
¦             ¦                          ¦ведению пациентов с¦
¦             ¦                          ¦гиперлипидемией    ¦
+-------------+--------------------------+-------------------¦
¦Абсолютное   ¦Если число нейтрофилов <1 ¦Перед началом      ¦
¦число        ¦х 10(9) клеток/л следует  ¦лечения и после    ¦
¦нейтрофилов  ¦прекратить применение     ¦согласно обычному  ¦
¦             ¦препарата; если число     ¦ведению пациентов  ¦
¦             ¦нейтрофилов будет выше    ¦                   ¦
¦             ¦этого значения лечение    ¦                   ¦
¦             ¦можно возобновить.        ¦                   ¦
+-------------+--------------------------¦                   ¦
¦Абсолютное   ¦Если число лимфоцитов <0,5¦                   ¦
¦число        ¦х 10(9) клеток/л следует  ¦                   ¦
¦лимфоцитов   ¦прекратить применение     ¦                   ¦
¦             ¦препарата; если число     ¦                   ¦
¦             ¦лимфоцитов будет выше     ¦                   ¦
¦             ¦этого значения лечение    ¦                   ¦
¦             ¦можно возобновить.        ¦                   ¦
+-------------+--------------------------¦                   ¦
¦Гемоглобин   ¦При гемоглобине <8 г/дл   ¦                   ¦
¦             ¦следует прекратить        ¦                   ¦
¦             ¦применение препарата;     ¦                   ¦
¦             ¦после того, как гемоглобин¦                   ¦
¦             ¦будет выше этого значения,¦                   ¦
¦             ¦лечение можно возобновить.¦                   ¦
+-------------+--------------------------¦                   ¦
¦Трансаминазы ¦При подозрении на         ¦                   ¦
¦печени       ¦лекарственное поражение   ¦                   ¦
¦             ¦печени лечение следует    ¦                   ¦
¦             ¦временно прекратить       ¦                   ¦
+------------------------------------------------------------+

- Иммунодепрессанты

Не рекомендуется применение барицитиниба в комбинации с биологическими базисными противоревматическими препаратами или другими ингибиторами Янус-киназы (JAK), так как невозможно исключить риск аддитивной иммуносупрессии. Данных о применении барицитиниба в комбинации с мощными иммунодепрессантами (например, азатиоприном, такролимусом, циклоспорином) недостаточно, поэтому следует соблюдать осторожность при применении таких комбинаций.

Препарат Олумиант не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

В ходе клинических исследований разовые дозы до 40 мг и многократные дозы до 20 мг в сутки в течение 10 дней не оказывали токсического воздействия. Наблюдаемые нежелательные явления были сопоставимы с теми, которые были зарегистрированы при использовании более низких доз препарата, не было выявлено никакой специфической токсичности. Данные фармакокинетического исследования применения однократной дозы 40 мг у здоровых добровольцев показывают, что более 90% вводимой дозы выводится из организма в течение 24 часов. В случае передозировки рекомендуется следить за наличием у пациента признаков и симптомов нежелательных реакций. В случае передозировки необходимо проводить симптоматическое лечение.

Фармакодинамические взаимодействия

- Иммунодепрессанты

Взаимодействие с биологическими базисными противоревматическими препаратами или другими ингибиторами Янус-киназы (JAK) не изучалось. При проведении клинических исследований применение барицитиниба в комбинации с мощными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, такролимус или циклоспорин, было ограничено, поэтому невозможно исключить риск аддитивной иммуносупрессии.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику барицитиниба:

- Транспортеры

In vitro барицитиниб является субстратом для транспортеров органических анионов (ОАТ) 3, Р-гликопротеина (Pgp). белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и белков множественной резистентности и выведения токсинов (МАТЕ) 2-К. При проведении фармакологического исследования применение пробенецида (ингибитора ОАТЗ с сильным ингибирующим действием) приводило к приблизительно двукратному увеличению AUC (0-оо) без изменения tmax или Сmax барицитиниба. Следовательно, у пациентов, которые принимают ингибиторы ОАТЗ с сильной ингибирующей активностью, такие как пробенецид, рекомендуемая доза барицитиниба составляет 2 мг один раз в сутки. Не проводились фармакологические исследования с применением ингибиторов ОАТЗ с меньшей ингибирующей активностью. Пролекарство лефлуномид быстро превращается в активную форму терифлуномид, который является слабым ингибитором ОАТЗ и, следовательно, может привести к увеличению экспозиции барицитиниба. Поскольку исследования указанного взаимодействия не проводились, следует соблюдать осторожность при одновременном назначении лефлуномида или терифлуномида и барицитиниба. Сопутствующее применение ингибиторов ОАТЗ ибупрофена и диклофенака может привести к увеличению экспозиции барицитиниба, однако их ингибирующая активность в отношении ОАТЗ не является столь выраженной как у пробенецида, и поэтому не ожидается клинически значимого взаимодействия ибупрофена и диклофенака с барицитинибом. Комбинированное применение барицитиниба с циклоспорином (ингибитором Pgp/BCRP) или метотрексатом (субстратом для нескольких транспортеров, включая ОАТР1В1, ОАТ1, ОАТЗ, BCRP, MRP2, MRP3 и MRP4 (белки, ассоциированные с множественной лекарственной резистентностью)) не имело клинически значимого влияния на действие барицитиниба.

- Изоферменты цитохрома Р450

В условиях in vitro барицитиниб является субстратом изофермента цитохрома CYP3A4, хотя менее 10% всей дозы метаболизируется путем окисления. При проведении фармакологических исследований комбинированное применение барицитиниба с кетоконазолом (сильным ингибитором CYP3A) не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику барицитиниба. Комбинированное применение барицитиниба с флуконазолом (ингибитором CYP3A/CYP2C19/CYP2C9 с умеренной активностью) или рифампицином (сильным индуктором CYP3A) не приводило к клинически значимым изменениям экспозиции барицитиниба.

- Лекарственные препараты, влияющие на рН желудочного сока

Повышение рН желудочного сока при применении омепразола не имело клинически значимого влияния на экспозицию барицитиниба.

Влияние барицитиниба на фармакокинетику других лекарственных препаратов:

- Транспортеры

В условиях in vitro, барицитиниб не является ингибитором ОАТ1, ОАТ2, ОАТЗ, транспортеров органических катионов 2 (ОСТ2), ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, BCRP, МАТЕ1 и МАТЕ2-К. Барицитиниб может быть ингибитором ОСТ1, однако в настоящее время нет известных селективных субстратов ОСТ1, для которых можно предсказать клинически значимые взаимодействия. При проведении фармакологических исследований не было выявлено клинически значимых взаимодействий барицитиниба и дигоксина (субстрат Pgp) или метотрексата (субстрат нескольких транспортеров).

- Изоферменты цитохрома Р450

При проведении фармакологических исследований комбинированное применение барицитиниба с субстратами CYP3A: симвастатином, этинилэстрадиолом или левоноргестрелом не было причиной клинически значимых изменений фармакокинетики этих лекарственных препаратов.

Механизм действия

Барицитиниб является селективным и обратимым ингибитором Янус-киназы 1 и 2 (JAK1 и JAK2). В исследованиях было показано, что барицитиниб ингибирует активность JAK1, JAK2, тирозинкиназы-2 и JAK3 со значениями IC50 (концентрация полумаксимального ингибирования) 5.9, 5.7, 53 и > 400 нМ. соответственно.

Янус-киназы (JAK) представляют собой ферменты, которые трансдуцируют внутриклеточные сигналы от клеточных рецепторов ряда цитокинов и факторов роста, участвующих в процессах гемопоэза, воспаления и иммунного ответа. В рамках внутриклеточного сигнального пути Янус-киназы фосфорилируют и активируют STAT (транспортеры сигнала и активаторы транскрипции), которые в свою очередь активируют экспрессию гена в клетке. Барицитиниб модулирует эти сигнальные каскады реакций, частично ингибируя ферментативную активность JAK1 и JAK2, тем самым уменьшая фосфорилирование и активацию STAT.

Фармакодинамические эффекты

- Иигибирование фосформирования STAT3, индуцированного интерлейкином-6 Приём барицитиниба здоровыми добровольцами приводил к дозозависимому ингибированию фосфорилирования STAT3, индуцированного интерлейкином-6, с максимальным ингибированием через 2 часа после приёма барицитиниба, и возвращением к исходным показателям через 24 часа.

- Иммуноглобулины

Через 12 недель после начала приёма препарата Олумиант средние значения IgG. IgM и IgA в сыворотке крови снижались и оставались стабильно сниженными, по меньшей мере, в течение 104 недель. У большинства пациентов изменения значений иммуноглобулинов находились в пределах диапазона нормальных значений.

- Лимфоциты

В течение 1 недели после начала приёма препарата Олумиант среднее абсолютное число лимфоцитов увеличивалось, однако к 24-й неделе возвращалось к исходным значениям, и в дальнейшем оставалось стабильным в течение, по меньшей мере, 104 недель. У большинства пациентов изменения числа лимфоцитов находились в пределах диапазона нормальных значений.

- С-реактивный белок

У пациентов с ревматоидным артритом снижение концентрации сывороточного С-реактивного белка (СРБ) наблюдалось уже через 1 неделю после начала применения препарата Олумиант и оставалось сниженным в течение всего периода приема препарата.

- Креатинин

Применение барицитиниба приводило к повышению уровня креатинина в сыворотке крови до 3,8 мкмоль/л после двух недель лечения по сравнению с плацебо, в дальнейшем эти показатели оставались стабильными до 104 недели лечения. Это может быть связано с ингибированием секреции креатинина барицитинибом в почечных канальцах. Следовательно, оценка скорости клубочковой фильтрации на основе определения уровня креатинина в сыворотке крови может быть несколько снижена без фактического снижения функции почек или возникновения нежелательных явлений со стороны почек.

После перорального приема барицитиниба в диапазоне терапевтических доз наблюдалось дозозависимое увеличение системной экспозиции препарата. Фармакокинетика барицитиниба является линейной по времени.

- Всасывание

После перорального приема барицитиниб быстро всасывается, время достижения максимальной концентрации (tmax) составляет приблизительно 1 ч (диапазон 0,5-3,0 ч), абсолютная биодоступность составляет около 79% (CV = 3,94%). Прием пищи приводил к уменьшению экспозиции барицитиниба на 14%, снижению максимальной концентрации (Сmax) на 18% и увеличению tmax на 0,5 часа. Данные изменения не являются клинически значимыми.

- Распределение

Средний объем распределения после внутривенного введения составлял 76 л, что свидетельствовало о распределении барицитиниба в тканях. Приблизительно 50% барицитиниба связывается с белками плазмы.

- Метаболизм

Метаболизм барицитиниба опосредован изоферментом CYP3A4, при этом биотрансформации подвергается менее 10% дозы. В плазме крови метаболиты барицитиниба не обнаруживались. Фармакологические исследования показали, что барицитиниб выводится преимущественно в неизмененном виде почками (69%) и через кишечник (15%), почками выводилось 3 метаболита, через кишечник - 1 метаболит, их количество составляло соответственно около 5% и 1% от введенной дозы препарата. В условиях in vitro, барицитиниб является субстратом для изофермента CYP3A4, транспортера органических анионов 3 (ОАТЗ), Р-гликопротеина (Pgp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и белков множественной резистентности и выведения токсинов 2-К (МАТЕ 2-К). Барицитиниб может быть ингибитором транспортеров органических катионов (ОСТ) 1. Барицитиниб не является ингибитором ОАТ1, ОАТ2, ОАТЗ, ОСТ2, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, BCRP, MATE1 и МАТЕ2-К.

- Выведение

Выведение почками посредством клубочковой фильтрации и активной секреции через ОАТЗ, Pgp, BCRP и МАТЕ2-К является основным механизмом клиренса барицитиниба. В ходе фармакологического исследования было выявлено, что приблизительно 75% вводимой дозы выводилось почками, тогда как только около 20% выводилось через кишечник. У пациентов с ревматоидным артритом средний клиренс (CL/F) и период полувыведения составляли 9,42 л/час (CV = 34,3%) и 12,5 часа (CV = 27,4%), соответственно. С max и AUC (площадь под кривой "концентрация-время") барицитиниба в устойчивом состоянии фармакокинетики у пациентов с ревматоидным артритом были, соответственно, в 1,4 и 2,0 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

-Почечная недостаточность

Было показано, что почечная функция значительно влияет на экспозицию барицитиниба. Среднее соотношение AUC (площадь под кривой "концентрация - время") у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией почек составляют 1,41 (90% ДИ: 1,15-1,74) и 2,22 (90% ДИ: 1,81 -2,73), соответственно. Среднее соотношение С max у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией почек составляют 1,16 (90% ДИ: 0.92-1,45) и 1,46 (90% ДИ: 1,17-1,83), соответственно.

-Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не было выявлено никакого клинически значимого влияния на фармакокинетику барицитиниба. Применение барицитиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.

-Пациенты пожилого возраста

Возраст >/=65 лет или >/=75 лет не влияет на экспозицию барицитиниба (Сmах и AUC).

-Дети

В настоящее время нет данных по безопасности, эффективности и фармакокинетике препарата у детей.

-Масса, пол, раса и этническая принадлежность не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику барицитиниба.

24 месяца

Не использовать после истечения срока годности.

При температуре ниже 30 град.С. Хранить в недоступном для детей месте.